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      注射用替加環(huán)素

      產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

      藥品名稱(chēng)

      通用名稱(chēng):注射用替加環(huán)素

      英文名稱(chēng):Tigecycline for Injection

      漢語(yǔ)拼音:Zhusheyong Tijiahuansu

      成份

      本品主要成份為替加環(huán)素

      化學(xué)名稱(chēng):(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4, 7-雙二甲氨基-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-八氫-3, 10, 12, 12a-四羥基-1, 11-二氧代-2-并四苯甲酰胺

      化學(xué)結構式:

      分子式:C29H39N5O8

      分子量:585.65

      輔料:乳糖、鹽酸、氫氧化鈉。

      性狀

      本品為橙色凍干塊狀物或粉末。

      適應癥

      1. 成人及18歲以上患者

        本品適用于18歲及以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致的感染,包括

        1)復雜性腹腔內感染cIAI——由敏感的弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸

        埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌(僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株)、咽頰炎鏈球菌族(包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌星座鏈球菌)、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌微小消化鏈球菌等引起的復雜性腹腔內感染。

        2)復雜性皮膚和皮膚軟組織感染cSSSI——由敏感的大腸埃希菌、糞腸球菌

        (萬(wàn)古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株)、無(wú)乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族(包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌)、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。

        3社區獲得性細菌性肺炎——由敏感的肺炎鏈球菌 (青霉素敏感菌株),包括伴發(fā)菌血癥者、流感嗜血桿菌和嗜肺軍團菌等引起的社區獲得性細菌性肺炎。

      2. 8歲以上兒童患者

        由于在成年患者的研究中觀(guān)察到接受替加環(huán)素治療者的死亡率增加,未進(jìn)一步評價(jià)兒童應用替加環(huán)素的療效與安全性,因此,不推薦18歲以下兒童使用。

        對于無(wú)其他藥物可用的感染,經(jīng)有經(jīng)驗的感染科醫生或臨床醫生討論后,本品適用于治療8歲及以上兒童患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染,包括:

      1. 復雜性腹腔內感染(cIAI——由敏感的弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸

        埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌(僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株)、咽頰炎鏈球菌族(包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌)、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等引起的復雜性腹腔內感染。

      2. 復雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI——由敏感的大腸埃希菌、糞腸球菌(萬(wàn)古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株)、無(wú)乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族(包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌)、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。

        用藥限制

        僅在已知和懷疑不宜使用其他抗菌藥物治療時(shí)才使用本品治療。

        替加環(huán)素不適用于治療糖尿病足感染。在一項臨床研究中未能證實(shí)替加環(huán)素治療糖尿病足感染的非劣效性。

        替加環(huán)素不適用于治療醫院獲得性或呼吸機相關(guān)性肺炎。在一項對照臨床研究中,替加環(huán)素治療患者死亡率增加和療效降低。

        由于在成年患者的研究中觀(guān)察到接受替加環(huán)素治療者的死亡率增加,因此未進(jìn)一步評價(jià)兒童應用替加環(huán)素的療效與安全性。鑒于臨床經(jīng)驗十分有限,對于8歲及以上兒童患者,替加環(huán)素僅限于治療其它抗生素不適用的復雜感染,并需經(jīng)過(guò)有經(jīng)驗的臨床醫生討論后方可使用。

        為了分離、鑒定病原菌并明確其對替加環(huán)素的敏感性,應該留取合適標本進(jìn)行細菌學(xué)檢測。在尚未獲知這些試驗結果之前,可采用本品作為經(jīng)驗性單藥治療。

        為了減少耐藥細菌的出現并維持本品及其他抗菌藥物的有效性,本品應該僅用于治療確診或高度懷疑細菌所致的感染。一旦獲知培養及藥敏試驗結果,應該據之選擇或調整抗菌藥物治療。缺乏此類(lèi)資料時(shí),可根據當地流行病學(xué)和敏感性模式選用經(jīng)驗性治療藥物。

        規格

        50mg

        用法用量

        1、劑量和用法

        1)成人用藥

        靜脈滴注,推薦的給藥方案為首劑100mg,然后,每12小時(shí)50mg。替加環(huán)素的靜脈滴注時(shí)間應該每12小時(shí)給藥一次,每次約30~60分鐘。

        替加環(huán)素用于治療復雜性皮膚和皮膚軟組織感染或復雜性腹腔內感染的推薦療程為5~14天,治療社區獲得性細菌性肺炎的推薦療程為714天。治療療程應該根據感染的嚴重程度及部位、患者的臨床和細菌學(xué)進(jìn)展情況而定。

        輕至中度肝功能損害(Child Pugh分級AB級)患者無(wú)需調整劑量。根據重度肝功能損害患者包括兒童(Child Pugh分級C級)的藥代動(dòng)力學(xué)特征,替加環(huán)素的劑量應降低50%。成人調整為起始劑量100mg,然后維持劑量降低為每12小時(shí)25mg。重度肝功能損害患者(Child Pugh分級C級)應謹慎用藥并監測治療反應。

        腎功能損害或接受血液透析患者無(wú)需對替加環(huán)素進(jìn)行劑量調整。

        2)兒童用藥

        8歲及以上兒童患者:

        替加環(huán)素僅限于治療其它抗生素不適用的復雜感染,并需經(jīng)過(guò)有經(jīng)驗的臨床醫生討論后方可使用,建議參考以下劑量:

      • 811歲兒童患者應每12小時(shí)靜脈輸注1.2 mg/kg替加環(huán)素,最大劑量為每12小時(shí)輸注50 mg替加環(huán)素。療程514天。

      • 1217歲兒童患者應每12小時(shí)輸注50 mg替加環(huán)素。療程514天。

        推薦的兒童劑量是基于藥代動(dòng)力學(xué)研究中觀(guān)察到的暴露量,該研究中納入了少量?jì)和颊摺?/span>在兒童患者中,替加環(huán)素輸注時(shí)間至少60分鐘。

        8歲以下兒童:

        尚未建立8歲以下兒童使用替加環(huán)素的安全性和有效性,目前缺乏數據。由于本品會(huì )造成牙齒變色,8歲以下兒童禁用替加環(huán)素。

        2、藥品配制與處理

        本品每瓶應該以5.3ml 0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液或者乳酸林格氏注射液進(jìn)行配制,配制的替加環(huán)素溶液濃度為10mg/ml。(注:每瓶超量6%,因此5ml的配制溶液相當于50mg藥物。)輕晃藥瓶直至藥物溶解。復溶溶液必須轉移并進(jìn)一步稀釋?zhuān)怨╈o脈輸注。從藥瓶中抽取5ml溶液加入含100ml液體的靜脈輸液袋中(100mg劑量配制2瓶,50mg劑量配制1瓶)。靜脈輸液袋中藥物的最高濃度應為1mg/ml。配制的溶液顏色應呈黃色至橙色,如果不是,應將此溶液丟棄。注射用藥物在給藥之前應該肉眼檢查是否存在不溶性微粒和變色(如綠色或黑色)。本品復溶后可在室溫(不超過(guò)25oC)下貯藏達24小時(shí)(包括在本品小瓶包裝中貯藏達6小時(shí)后在靜脈輸液袋袋中貯藏可達18小時(shí))。一旦復溶后貯藏溫度超過(guò)25oC,替加環(huán)素應立即被使用。相應地若以0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液復溶后應立即轉移至靜脈輸液袋,在2~8冷藏條件下可貯藏48小時(shí)。

        本品可通過(guò)專(zhuān)用輸液管或Y型管靜脈給藥。如果同一輸液管連續用于輸注多種藥物,應該在輸注本品前后應用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液沖洗管線(xiàn)。經(jīng)共用管線(xiàn)給藥應該使用與替加環(huán)素及其它任何藥物相容的注射溶液。

        3、相容性

        相容的靜脈輸注溶液包括0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和乳酸林格氏注射液。

        使用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液通過(guò)Y型管給藥時(shí),本品與下列藥物或稀釋液相容:阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯普胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三唑巴坦(EDTA制劑)、氯化鉀、異丙酚、鹽酸雷尼替丁、茶堿和妥布霉素。

        4、不相容性

        下列藥物不應通過(guò)同一Y型管與替加環(huán)素同時(shí)給藥:兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體復合物、地西泮、艾美拉唑和奧美拉唑。

        【不良反應】

        1、以下嚴重不良反應在此說(shuō)明書(shū)的其它部分進(jìn)行論述

      • 全因死亡率,見(jiàn)警示語(yǔ)和【注意事項】。

      • 在醫院獲得性肺炎中的死亡率不均衡和較低治愈率,見(jiàn)【注意事項】。

      • 過(guò)敏反應,見(jiàn)【注意事項】。

      • 肝臟不良反應,見(jiàn)【注意事項】。

      • 胰腺炎,見(jiàn)【注意事項】。

        2、臨床試驗經(jīng)驗

        由于臨床研究是在各種條件下進(jìn)行的,一種藥物臨床研究所觀(guān)察到的不良反應發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨床研究所觀(guān)察到的不良反應發(fā)生率進(jìn)行比較,而且也不能反映實(shí)際的不良反應發(fā)生率。

        在多個(gè)臨床研究中,共有2514例患者接受了替加環(huán)素治療,其中7%患者因治療中出現不良反應而中止替加環(huán)素治療,而所有對照組患者中6%因治療中出現不良反應而中止治療。表1所列為治愈訪(fǎng)視過(guò)程中,臨床研究接受治療的患者中的發(fā)生率≥2%的不良反應的發(fā)生率。

        1.治愈訪(fǎng)視過(guò)程中,臨床研究接受治療的患者中不良反應的發(fā)生率(%) (≥2%)

      全身各系統

      不良反應

      替加環(huán)素

      N=2514

      對照組a

      N=2307

      全身

      腹痛

      6

      4

      膿腫

      2

      2

      乏力

      3

      2

      頭痛

      6

      7

      感染

      7

      5

      心血管系統

      靜脈炎

      3

      4

      消化系統

      腹瀉

      12

      11

      消化不良

      2

      2

      惡心

      26

      13

      嘔吐

      18

      9

      血液和淋巴系統

      貧血

      5

      6

      代謝與營(yíng)養

      堿性磷酸酶水平升高

      3

      3

      淀粉酶升高

      3

      2

      膽紅素血癥

      2

      1

      BUN水平升高

      3

      1

      傷口愈合欠佳

      3

      2

      低鈉血癥

      2

      1

      低蛋白血癥

      5

      3

      SGOT水平升高b

      4

      5

      SGPT水平升高b

      5

      5

      呼吸系統

      肺炎

      2

      2

      神經(jīng)系統

      頭暈

      3

      3

      皮膚及其附屬結構

      皮疹

      3

      4

      1. 萬(wàn)古霉素/氨曲南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。

      2. 替加環(huán)素治療組患者的LFT異常情況更常見(jiàn)于治療期后,而對照組患者更常見(jiàn)于治療中。

        對全部13個(gè)設有對照組的III期和IV期臨床研究進(jìn)行分析,接受替加環(huán)素治療的受試者死亡率為4.0%150/3788),接受對照抗生素的死亡率為3.0% (110/3646)。在對這些研究的匯總分析中,基于按研究權重分層的隨機效應模型,替加環(huán)素和對照藥物之間校正后的全因死亡率風(fēng)險差異為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)(見(jiàn)表2)。導致這種不平衡的原因未明,一般而言,死亡是感染惡化、感染并發(fā)癥或基礎疾病惡化的結果。

      2:各種感染類(lèi)型下結果為死亡的受試者人數

      替加環(huán)素

      對照藥

      風(fēng)險差異*

      感染類(lèi)型

      n/N

      %

      n/N

      %

      %(95%CI)

      cSSSI

      12/834

      1.4

      6/813

      0.7

      0.7(-0.3, 1.7)

      cIAI

      42/1382

      3.0

      31/1393

      2.2

      0.8(-0.4,2.0)

      CAP

      12/424

      2.8

      11/422

      2.6

      0.2(-2.0, 2.4)

      HAP

      66/467

      14.1

      57/467

      12.2

      1.9(-2.4, 6.3)

      Non-VAPa

      41/336

      12.2

      42/345

      12.2

      0.0-4.9, 4.9

      VAPa

      25/131

      19.1

      15/122

      12.3

      6.8-2.1,15.7

      RP

      11/128

      8.6

      2/43

      4.7

      3.9(-4.0, 11.9)

      DFI

      7/553

      1.3

      3/508

      0.6

      0.7(-0.5, 1.8)

      總體(校正)

      150/3788

      4.0

      110/3646

      3.0

      0.6 (0.1, 1.2)**

      CAP = 社區獲得性肺炎;cIAI =復雜性腹腔內感染;cSSSI =復雜性皮膚和皮膚軟組織感染; HAP =醫院獲得性肺炎;VAP = 呼吸機相關(guān)性肺炎;RP=耐藥菌;DFI=糖尿病足感染。

      *替加環(huán)素治療組和對照藥治療組中受試者死亡百分比的差異。采用不伴有連續性校正的正態(tài)近似法計算各種感染類(lèi)型的95%CI。

      ** 校正的總體(基于按研究權重分層的隨機效應模型)風(fēng)險差異及相應95%CI。

      a 這些為醫院獲得性肺炎(HAP)人群中的亞組。

      注:臨床試驗包括300 、305、900cSSSI),301、306、315、316、400cIAI),308313CAP),311HAP),307【在甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)或萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)感染受試者中進(jìn)行的革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌試驗】和319(伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染)。

      在獲批適應癥cSSSI、cIAICABP中進(jìn)行的所有研究(包括上市后研究一項cSSSI研究,兩項cIAI研究)的死亡率分析顯示,替加環(huán)素組和對照藥組的校正后死亡率分別為2.5% 66/2640)和1.8%48/2628)。按研究權重分層的校正后死亡率風(fēng)險差異為0.6%95% CI 0.0, 1.2)。

      在對照臨床研究中,替加環(huán)素治療組患者感染相關(guān)嚴重不良反應的發(fā)生率較對照組高,分別為7.1%5.3%。替加環(huán)素治療組膿毒癥/膿毒性休克嚴重不良反應的發(fā)生率較對照組高,分別為2.2%1.1%。因為治療組間此亞組患者存在基線(xiàn)差異,所以結果與治療的關(guān)系不能明確。

      接受替加環(huán)素治療的患者在治療后報告的ASTALT異常頻率高于對照藥物治療的患者(更常發(fā)生在治療期間)。

      最常見(jiàn)不良反應為惡心、嘔吐,通常發(fā)生于治療的第12天。大多數與替加環(huán)素和對照藥物相關(guān)的惡心及嘔吐的嚴重程度為輕至中度。替加環(huán)素治療組患者惡心的發(fā)生率為26%(輕度占17%,中度占8%,重度占1%),嘔吐的發(fā)生率為18%(輕度占11%,中度占6% ,重度占1%)。

      復雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI)患者中,替加環(huán)素治療組和萬(wàn)古霉素/氨曲南治療組惡心的發(fā)生率分別為 35% 9 %,嘔吐的發(fā)生率分別為20%4%。復雜性腹腔內感染(cIAI)患者中,替加環(huán)素治療組和亞胺培南/西司他丁治療組惡心的發(fā)生率分別為25% 21%,嘔吐的發(fā)生率分別為20%15%。社區獲得性細菌性肺炎(CABP)患者中,替加環(huán)素治療組和左氧氟沙星治療組惡心的發(fā)生率分別為24% 8%,嘔吐的發(fā)生率分別為16%6%。

      替加環(huán)素治療組與中止治療相關(guān)的最常見(jiàn)原因為惡心(1.6%)和嘔吐(1.3%)。對照組與中止治療相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件為惡心(<1%)。

      部分不良反應描述

      抗生素類(lèi)效應:

      偽膜性結腸炎,嚴重程度可以為輕度至威脅生命。

      非敏感性微生物過(guò)度生長(cháng),包括真菌。

      四環(huán)素類(lèi)效應:

      甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗生素在結構上與四環(huán)素類(lèi)抗生素相似。四環(huán)素類(lèi)不良反應可能包括光敏感、假性腦瘤、胰腺炎和抗合成代謝作用,導致BUN升高、氮質(zhì)血癥、酸中毒和高磷血癥。

      如果在牙齒發(fā)育期間使用替加環(huán)素,可能導致永久性牙齒變色。

      下列不良反應在接受替加環(huán)素治療的臨床試驗患者中有報道(<2%):

      全身性不良事件: 注射部位炎癥,注射部位疼痛,注射部位反應,膿毒性休克,過(guò)敏反應,寒戰,注射部位水腫,注射部位靜脈炎

      心血管系統: 血栓性靜脈炎

      消化系統: 厭食,黃疸,大便異常

      代謝/營(yíng)養系統: 肌酐水平升高,低鈣血癥,低血糖癥

      特殊感覺(jué): 味覺(jué)倒錯

      血液淋巴系統: 活化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)延長(cháng),凝血酶原時(shí)間(PT)延長(cháng),嗜酸性粒細胞增多,國際標準化比率(INR)升高,血小板減少

      皮膚及其附屬結構:瘙癢

      泌尿生殖系統: 陰道念珠菌病,陰道炎,白帶過(guò)多

      3、上市后經(jīng)驗

      下述為替加環(huán)素上市后使用過(guò)程中出現的不良反應,由于這些不良反應屬于自發(fā)性報告,而且人群數量難以確定,所以不太可能可靠地評估它們的發(fā)生率,或者建立與藥物暴露的因果關(guān)系。

      • 過(guò)敏反應

      • 急性胰腺炎

      • 肝臟膽汁瘀積和黃疸

      • 嚴重皮膚反應,包括Stevens-Johnson綜合征

      • 糖尿病和非糖尿病患者的癥狀性低血糖

        4、不良反應列表

        下面列表顯示使用替加環(huán)素時(shí)報告的不良反應,包括臨床試驗和上市后經(jīng)驗。

      系統器官分類(lèi)

      極為常見(jiàn)

      ≥ 1/10

      常見(jiàn)

      ≥ 1/100< 1/10

      不常見(jiàn)

      ≥ 1/1,000< 1/100

      頻率未知

      (無(wú)法從現有數據估算)

      感染和侵染

      敗血癥/感染性休克、肺炎、膿腫、感染

      血液和淋巴系統疾病

      活化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)延長(cháng)、凝血酶原時(shí)間(PT)延長(cháng)

      血小板減少癥、國際標準化比值(INR)升高

      低纖維蛋白原血癥

      免疫系統異常

      過(guò)敏/過(guò)敏樣反應*

      代謝疾病和營(yíng)養失調

      低血糖、低蛋白血癥

      神經(jīng)系統疾病

      眩暈

      血管疾病

      靜脈炎

      血栓性靜脈炎

      胃腸道疾病

      惡心、嘔吐、腹瀉

      腹痛、消化不良、厭食

      急性胰腺炎

      肝膽疾病

      血清天冬氨酸轉氨酶(AST)升高、血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高、高膽紅素血癥

      黃疸、肝損傷,大部分為膽汁阻塞性

      肝功能衰竭*

      皮膚和皮下組織疾病

      瘙癢、皮疹

      嚴重皮膚反應,包括Stevens-Johnson綜合征*

      全身異常和給藥部位反應

      愈合能力下降、注射部位反應、頭痛

      注射部位炎癥反應、注射部位疼痛、注射部位水腫、注射部位靜脈炎

      實(shí)驗室檢查

      血清淀粉酶升高、血尿素氮(BUN)升高

      *上市后發(fā)現的ADR

      5、兒童人群

      從兩項藥代動(dòng)力學(xué)(PK)研究獲得的安全性數據非常有限。在這兩項研究中,替加環(huán)素組沒(méi)有觀(guān)察到新的或非預期安全問(wèn)題。

      一項開(kāi)放性、劑量遞增、單劑量PK研究在25名最近從感染中康復的816歲兒童中研究了替加環(huán)素的安全性。在這25名受試者中,替加環(huán)素的不良反應特性與在成人中的大體一致。

      另外一項開(kāi)放性、劑量遞增、多劑量PK研究在58811歲兒童(15名患有cSSSI、24名患有cIAI19名患有社區獲得性肺炎)中研究了替加環(huán)素的安全性。在這58名受試者中,替加環(huán)素的不良反應特性與在成人中的大體一致,但惡心(48.3%)、嘔吐(46.6%)和血清脂肪酶升高(6.9%)在兒童中比在成人中更常見(jiàn)。

      疑似不良反應的報告

      藥物批準后報告疑似不良反應很重要。這樣能繼續監測藥物的益處/風(fēng)險平衡。

      【禁忌】

      禁用于已知對本品任何成分過(guò)敏的患者。藥物反應包括過(guò)敏反應。

      對四環(huán)素類(lèi)抗生素過(guò)敏的患者可能對替加環(huán)素過(guò)敏。

      本品禁用于已明確對牛乳過(guò)敏的患者。

      【注意事項】

      1. 警告

        1)全因死亡率

        III期和IV期臨床研究的薈萃分析發(fā)現,與對照藥組相比,替加環(huán)素組受試者全因死亡率升高。在全部13個(gè)設有對照組的III期和IV期臨床研究中,接受替加環(huán)素治療的受試者死亡率為4.0%150/3788),對照組的死亡率為3.0% (110/3646)。在對這些研究的匯合分析中,基于按研究權重分層的隨機效應模型,替加環(huán)素和對照藥物之間校正后的全因死亡率風(fēng)險差異為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)。在獲批適應癥(cSSSI、cIAICABP)中進(jìn)行的所有研究(包括上市后研究)的死亡率分析顯示,替加環(huán)素組和對照藥組的校正后死亡率分別為2.5% 66/2640)和1.8%48/2628)。按研究權重分層的校正后死亡率風(fēng)險差異為0.6%95% CI 0.0, 1.2)。

        導致這一死亡率差異的原因不明。選擇治療藥物時(shí)應考慮到這種全因死亡率的升高??傮w而言,死亡是由于感染惡化、感染并發(fā)癥或基礎合并癥所致。只有當沒(méi)有合適的替代療法時(shí),替加環(huán)素應該繼續用于臨床(見(jiàn)警示語(yǔ)、【適應癥】、【用法用量】、【注意事項】及【不良反應】)。

        在復雜性皮膚和軟組織感染(cSSSI)、復雜性腹腔內感染(cIAI)、糖尿病足感染、醫院獲得性肺炎臨床研究以及耐藥性病原體研究中,觀(guān)察到接受替加環(huán)素治療的患者的死亡率在數值上高于對照治療。這些結果的原因仍然未知,但不能排除療效和安全性比對照藥物差。

        在醫院獲得性肺炎中的死亡率不均衡和較低治愈率

        一項醫院獲得性肺炎(包括呼吸機相關(guān)性肺炎)患者的研究未能證明替加環(huán)素的有效性。該研究中,患者被隨機分配進(jìn)入替加環(huán)素組(首劑100mg,然后每12小時(shí)50mg)或對照藥組。此外,患者被允許接受特定的輔助療法。接受替加環(huán)素治療的呼吸機相關(guān)性肺炎患者亞組與對照藥組相比,治愈率較低(臨床可評價(jià)人群47.9%70.1%)。

        在這項研究中,接受替加環(huán)素治療的呼吸機相關(guān)性肺炎患者死亡率較高(25/131 19.1% 15/122 12.3%】)。特別是呼吸機相關(guān)性肺炎及基線(xiàn)有菌血癥的患者接受替加環(huán)素治療后死亡率高于對照組,分別為9/1850.0%)及1/137.7%)。

        2)過(guò)敏反應

        幾乎所有的抗菌藥物(包括替加環(huán)素)都曾報道有過(guò)敏反應,并且可危及生命。替加環(huán)素在結構上與四環(huán)素類(lèi)抗生素相似,因此,四環(huán)素類(lèi)抗生素過(guò)敏的患者應避免使用替加環(huán)素。

        3)肝臟反應

        在接受替加環(huán)素治療的患者中報告肝臟損傷病例,主要為膽汁淤積性,包括一些致死性肝功能衰竭病例。在接受替加環(huán)素治療的患者中,可觀(guān)察到總膽紅素濃度、凝血酶原時(shí)間及轉氨酶類(lèi)升高的情況。發(fā)生嚴重的肝功能障礙和肝衰竭的個(gè)案報道。其中的一些患者還接受了多種并用藥品。盡管替加環(huán)素治療患者中發(fā)生的肝功能衰竭可能是由于基礎病癥或伴隨藥物,但仍應該考慮替加環(huán)素在這些事件中的可能作用。應監測接受替加環(huán)素治療的肝功能檢查異常的患者,防止肝功能繼續惡化并評價(jià)替加環(huán)素治療的風(fēng)險和利益。肝功能障礙可能在停藥后發(fā)生。

        4)胰腺炎

        已有與替加環(huán)素給藥相關(guān)的急性胰腺炎,包括致死性病例的報道。對服用替加環(huán)素并出現提示急性胰腺炎的臨床癥狀、指征或實(shí)驗室檢測指標異常的患者需考慮診斷為急性胰腺炎。絕大多數報告的病例在至少治療1周后發(fā)生。在無(wú)已知胰腺炎危險因素的患者中已有相關(guān)病例報導?;颊咄ǔT谕S锰婕迎h(huán)素后癥狀改善。對懷疑出現胰腺炎的患者應考慮停止替加環(huán)素治療。

        5)胎兒損害

        妊娠婦女應用本品時(shí)可導致胎兒受到傷害。如果患者在應用替加環(huán)素期間妊娠,應該告知患者其對胎兒的潛在危害。動(dòng)物研究結果提示,替加環(huán)素可透過(guò)胎盤(pán)在胎兒組織中被發(fā)現。替加環(huán)素可致胎鼠和胎兔體重減輕(合并相應的骨化延遲)、家兔死胎。

        6)牙齒變色

        在大鼠中進(jìn)行的替加環(huán)素研究顯示骨變色。在牙齒發(fā)育期間(妊娠后半期、嬰兒期以及8歲以下兒童期)使用本品可導致牙齒永久性變色(黃色-灰色-棕色)。大鼠研究結果顯示替加環(huán)素可致骨骼變色。因此,在牙齒發(fā)育期間,除非其它藥物無(wú)效或禁忌使用,否則不應使用本品。

        7)艱難梭菌相關(guān)性腹瀉

        幾乎所有的抗生素使用中均有發(fā)生艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(CDAD)的報道,包括替加環(huán)素。嚴重程度從輕度腹瀉到致死性結腸炎??股刂委煏?huì )改變腸道正常菌群,導致艱難梭菌的過(guò)度繁殖。

        艱難梭菌產(chǎn)生毒素AB,這些毒素導致了CDAD的發(fā)生發(fā)展。艱難梭菌高產(chǎn)毒菌株導致發(fā)病率和病死率的升高,用抗生素治療這些感染常常難以治愈,故可能需要接受結腸切除術(shù)。在接受抗生素治療后發(fā)生腹瀉的患者,應該考慮有CDAD的可能。因有報道CDAD發(fā)生在抗生素使用后兩個(gè)多月,故應仔細了解病史。

        如果懷疑或確診是CDAD,正在使用的但不能直接抑制艱難梭菌的抗生素要停用。根據臨床指征,適當地補充液體、電解質(zhì)和蛋白質(zhì),使用抗生素治療艱難梭菌并且進(jìn)行外科評估。

        2、一般注意事項

        1)腸穿孔患者出現膿毒癥/膿毒性休克

        應避免單用本品治療繼發(fā)于臨床表現明顯的腸穿孔的復雜性腹腔內感染(cIAI)。在cIAI III 期和 IV 期的臨床研究中(n=2775),1382 名接受替加環(huán)素治療的受試者中有 140 名出現腸穿孔,同時(shí)在 1393 接受對照藥物治療的受試者中有 142 名出現腸穿孔。在這些患者中,140 名接受替加環(huán)素治療患者中有 8 名發(fā)生膿毒癥/膿毒性休克,同時(shí)在 142 名接受對照藥物治療的受試者中有 8 名發(fā)生膿毒癥/膿毒性休克。此結果與治療的關(guān)系尚未確證。

        2)四環(huán)素類(lèi)藥物不良反應

        替加環(huán)素在結構上與四環(huán)素類(lèi)抗菌藥物相似,可能存在相似的不良反應。此類(lèi)不良反應包括:光敏感性、假性腦瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用(后者導致BUN升高、氮質(zhì)血癥、酸中毒和高磷酸鹽血癥)。

        cIAI患者中進(jìn)行的臨床試驗中,手術(shù)傷口延遲愈合伴隨著(zhù)二重感染。應該監測延遲愈合的患者,以監測二重感染。

        如果開(kāi)始替加環(huán)素治療后發(fā)現cSSSIcIAI以外的感染灶,應該考慮采用治療當前特定感染類(lèi)型的有效的其他抗菌治療方案。

        替加環(huán)素尚未被批準用于復雜性皮膚和軟組織感染、復雜性腹內感染、社區獲得性細菌性肺炎(CABP)以外的其他臨床適應癥。不建議將替加環(huán)素用于尚未批準的適應癥。

        3)耐藥菌的出現

        在未確診或高度懷疑細菌感染情況下,處方本品不僅不會(huì )使患者獲益,還會(huì )增加耐藥菌出現的危險性。

        在伴有重度基礎疾病的患者中,使用替加環(huán)素治療感染的經(jīng)驗有限。

        在復雜性皮膚和軟組織感染臨床試驗中,替加環(huán)素治療組最常見(jiàn)的感染類(lèi)型是蜂窩組織炎58.6%),其次是重度膿腫24.9%。伴有重度基礎疾病的患者(如免疫功能受損)、褥瘡感染患者或感染需要14天以上治療的患者(如壞死性筋膜炎)沒(méi)有入組。少數入組患者有伴隨疾病,如糖尿?。?/span>25.8%)、周?chē)芗膊。?/span>10.4%)、靜脈內藥物濫用(4.0%)和HIV感染(1.2%)。在同時(shí)發(fā)生菌血癥的患者中(3.4%),治療經(jīng)驗也有限。因此,這些患者應該謹慎治療。在糖尿病足感染患者中進(jìn)行的一項大規模研究中,結果顯示替加環(huán)素的效果不如對照藥物,因此,不建議在這些患者中使用替加環(huán)素。

        在復雜性腹內感染臨床試驗中,替加環(huán)素治療組最常見(jiàn)的感染類(lèi)型是復雜性闌尾炎(50.3%),其次是較少報告的其他診斷,如復雜性膽囊炎(9.6%)、腸穿孔(9.6%)、腹腔內膿腫(8.7%)、胃或十二指腸潰瘍穿孔(8.3%)、腹膜炎(6.2%)和復雜性憩室炎(6.0%)。在這些患者中,77.8%伴有外科臨床癥狀表現明顯的腹膜炎。少數患者伴有重度基礎疾病,如免疫功能受損患者,APACHE II評分>15的患者(3.3%)或外科臨床癥狀表現明顯的多發(fā)性腹內膿腫患者(11.4%)。在同時(shí)發(fā)生菌血癥的患者中(5.6%),治療經(jīng)驗也有限。因此,這些患者應該謹慎治療。

        在繼發(fā)于臨床上明顯的腸穿孔的復雜性腹內感染(cIAI)重病患者,或初期膿毒癥或膿毒性休克患者中,使用替加環(huán)素時(shí)應該考慮聯(lián)合抗菌治療。

        尚未明確膽汁淤積對替加環(huán)素藥代動(dòng)力學(xué)的影響。膽汁排泄大約占替加環(huán)素總體排泄的50%。因此,應該密切監測發(fā)生膽汁淤積的患者。

        如果替加環(huán)素與抗凝血劑同時(shí)給藥,應該使用凝血酶原時(shí)間或其他合適的抗凝試驗監測患者。

        幾乎所有抗菌藥都報告偽膜性結腸炎,其嚴重程度可以是輕度至威脅生命。因此,如果患者在任何抗菌藥給藥期間或給藥后發(fā)生腹瀉,應該考慮這個(gè)診斷,這很重要。

        4兒童人群

        鑒于臨床經(jīng)驗十分有限,對于8歲及以上兒童患者,替加環(huán)素僅限于治療其它抗生素不適用的復雜感染,并需經(jīng)過(guò)有經(jīng)驗的臨床醫生討論后方可使用。

        在兒童和青少年中,惡心和嘔吐是很常見(jiàn)的不良反應。應注意可能會(huì )發(fā)生的脫水。在兒童患者中,替加環(huán)素的輸注時(shí)間至少60分鐘。

        據報告,腹痛在兒童中如在成人中一樣常見(jiàn)。腹痛可能是胰腺炎的征象。如果出現胰腺炎,應停止替加環(huán)素治療。

        在開(kāi)始替加環(huán)素治療之前應監測肝功能檢查、凝血參數、血液學(xué)參數、淀粉酶和脂肪酶,且在治療期間也應定期進(jìn)行這些監測。

        8歲以下兒童禁用替加環(huán)素,因為該年齡段尚缺乏安全性和療效數據且本品可能會(huì )造成永久性牙齒變色。

        3、患者須知

        應該告知患者,包括本品在內的抗菌藥物應該僅用于治療細菌感染。不能用于治療病毒感染(如普通感冒)。當采用本品治療細菌感染時(shí),應該告知患者,盡管療程早期通??筛杏X(jué)病情好轉,但藥物應該繼續使用。遺漏給藥或未完成全部治療過(guò)程可導致:(1) 降低及時(shí)治療的有效性;(2) 增加細菌出現耐藥的可能性,使得將來(lái)不能應用本品或其他抗菌藥物治療。

        腹瀉是由抗生素引起的常見(jiàn)問(wèn)題,通常在停用抗生素后終止。有時(shí)在開(kāi)始接受抗生素治療后,甚至在最后一劑抗生素后的兩個(gè)月或數月,患者會(huì )有水樣便和血便(有或沒(méi)有胃痙攣和發(fā)熱)。如果發(fā)生,患者應該盡快告知醫生。

        4、對駕駛和機器操作能力的影響

        可能發(fā)生頭暈,這會(huì )影響駕駛和機器操作能力。

        5、其他

        替加環(huán)素在有嚴重基礎疾病的感染患者中的治療經(jīng)驗有限。

        本品輔料中包含牛源性乳糖,因此可能含有微量的牛乳蛋白(牛乳過(guò)敏原)。已明確對牛乳過(guò)敏的患者禁用本品(參見(jiàn)【禁忌】),疑似對牛乳過(guò)敏的患者慎用本品,尤其是兒童。使用本品治療過(guò)程中如出現過(guò)敏癥狀,應考慮牛乳蛋白引起的過(guò)敏反應(參見(jiàn)【禁忌】),應停用本品,并對患者的病癥進(jìn)行相應治療。

        【孕婦及哺乳期婦女用藥】

        妊娠期婦女

        致畸效應

        妊娠婦女服用替加環(huán)素可能引起胎兒毒性(見(jiàn)【生殖毒性】項下相關(guān)內容)。

        尚未有在妊娠婦女中進(jìn)行關(guān)于替加環(huán)素的、足夠的、對照良好的研究。本品只有在對胎兒的潛在利益超過(guò)潛在風(fēng)險時(shí)才可考慮在妊娠期間使用。

        哺乳期婦女

        應用14C標記的替加環(huán)素進(jìn)行動(dòng)物研究,結果提示替加環(huán)素易于經(jīng)泌乳大鼠的乳汁分泌。替加環(huán)素口服生物利用度有限,與此一致的是,哺乳小狗經(jīng)母乳喂養獲得的替加環(huán)素全身暴露量微乎其微。

        尚不清楚本品是否經(jīng)人乳分泌。因為許多藥物經(jīng)人乳分泌,所以本品應用于乳母時(shí)應謹慎。

        【兒童用藥】

        由于在成年患者的研究中觀(guān)察到接受替加環(huán)素治療者的死亡率增加,因此未進(jìn)一步評價(jià)兒童應用替加環(huán)素的療效與安全性。因此,不推薦18歲以下兒童使用。

        對于無(wú)其他藥物可用的感染,經(jīng)有經(jīng)驗的感染科醫生或臨床醫生討論后,本品適用于治療8歲及以上兒童患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染?;趦嚎苹颊咚幋鷦?dòng)力學(xué)研究的數據,推薦了817歲兒科患者的用藥劑量(見(jiàn)【用法用量】),以在沒(méi)有其他可用抗菌藥物的情況下參考。

        因為藥物對牙齒發(fā)育的作用,不推薦用于8歲以下患者。

        【老年用藥】

        III期臨床試驗共2514名接受本品治療的患者中,65歲及以上共664名,75歲及以上共288名。這些老年患者在總體安全性或療效上與年輕患者相比無(wú)非預期的差異,但不能除外一些老年患者更容易出現不良事件。

        在使用單劑量為100 mg替加環(huán)素時(shí),健康老年受試者和年輕受試者的替加環(huán)素機體暴露量未觀(guān)察到明顯差異。見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】。

        【藥物相互作用】

        在藥物相互作用研究中,同時(shí)給予健康受試者本品(首劑100mg,然后每12小時(shí)50mg)和地高辛(首劑0.5mg繼之0.25mg口服,每24小時(shí)一次)。替加環(huán)素能使地高辛的Cmax輕度降低13%,但對地高辛的AUC或清除率并無(wú)影響。以ECG間期改變作為衡量標準,Cmax的輕度改變并未影響地高辛的穩態(tài)藥效學(xué)效應。另外,地高辛不影響替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性。因此,本品與地高辛合用時(shí)兩者均無(wú)需調整劑量。

        健康受試者同時(shí)應用本品(首劑100mg,然后每12小時(shí)50mg)和華法令(單劑量25mg)可導致R-華法令和S-華法令的清除率分別減少40%23%,Cmax分別升高38%43%,AUC分別增加68%29%。替加環(huán)素未顯著(zhù)改變華法令對INR的影響。另外,華法令未對替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性造成影響。然而,替加環(huán)素與華法令合并用藥應該監測凝血酶原時(shí)間或其他合適的抗凝試驗。

        人肝微粒體體外研究結果提示,替加環(huán)素不抑制下列6種細胞色素P450CYP)亞型所介導的代謝過(guò)程:1A2、2C8、2C9、2C19、2D63A4。因此預期替加環(huán)素不會(huì )改變需經(jīng)上述代謝酶代謝的藥物的代謝過(guò)程。另外,因為替加環(huán)素的代謝并不廣泛,預期那些抑制或誘導這些CYP450亞型活性的藥物不會(huì )影響本品的清除率。

        使用Caco-2細胞進(jìn)行的體外研究顯示,替加環(huán)素沒(méi)有抑制地高辛外排,這表明替加環(huán)素并非P-糖蛋白(P-gp)抑制劑。此體外信息與上述體內藥物相互作用研究中替加環(huán)素對地高辛清除率無(wú)影響的這一發(fā)現相符。

        使用過(guò)量表達P-gp的細胞系進(jìn)行的一項體外研究顯示,替加環(huán)素是P-gp的底物。對于P-gp介導的轉運在替加環(huán)素體內處置過(guò)程中的潛在作用,目前尚不清楚。與P-gp抑制劑(例如酮康唑或環(huán)孢素)或P-gp誘導劑(例如利福平)合用可能會(huì )影響替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)。

        抗生素與口服避孕藥同時(shí)使用可導致口服避孕藥作用降低。

        【藥物過(guò)量】

        替加環(huán)素過(guò)量尚無(wú)特殊治療措施。單劑量靜脈給予健康志愿者替加環(huán)素300mg60分鐘以上)可導致惡心和嘔吐的發(fā)生率增加。血液透析不能顯著(zhù)清除替加環(huán)素。

        【藥理毒理】

        藥理作用

        替加環(huán)素通過(guò)與核糖體30S亞單位結合、阻止氨?;?/span>tRNA分子進(jìn)入核糖體A位而抑制細菌蛋白質(zhì)合成。這阻止了肽鏈因合并氨基酸殘基而延長(cháng)。替加環(huán)素受四環(huán)素類(lèi)兩大耐藥機制(核糖體保護和外排機制)的影響較小。相應地,體外和體內試驗證實(shí)替加環(huán)素具有廣譜抗菌活性。尚未發(fā)現替加環(huán)素與其他抗生素存在交叉耐藥。替加環(huán)素不受β內酰胺酶(包括超廣譜β內酰胺酶)、靶位修飾、大環(huán)內酯類(lèi)外排泵或酶靶位改變(如旋轉酶/拓撲異構酶)等耐藥機制的影響。然而,一些產(chǎn)ESBL的菌株可能通過(guò)其他耐藥機制對替加環(huán)素產(chǎn)生耐藥性。體外研究未證實(shí)替加環(huán)素與其他常用抗菌藥物存在拮抗作用??傮w上說(shuō),替加環(huán)素為抑菌劑。

        抗微生物活性:

        無(wú)論體外試驗或【適應癥】所描述的臨床感染研究均顯示替加環(huán)素對下列細菌的大多數菌株具有抗菌活性:

        革蘭陽(yáng)性菌

        糞腸球菌(僅限萬(wàn)古霉素敏感菌株)

        金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感及耐藥菌株)

        無(wú)乳鏈球菌

        咽頰炎鏈球菌族(包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌星座鏈球菌)

        肺炎鏈球菌(青霉素敏感菌株)

        化膿性鏈球菌

        革蘭陰性菌

        弗勞地枸櫞酸桿菌

        陰溝腸桿菌

        大腸埃希菌

        流感嗜血桿菌

        產(chǎn)酸克雷伯菌

        肺炎克雷伯菌

        嗜肺軍團菌

        厭氧菌

        脆弱擬桿菌

        多形擬桿菌

        單形擬桿菌

        普通擬桿菌

        產(chǎn)氣莢膜梭菌

        微小消化鏈球菌

        體外研究資料證實(shí)替加環(huán)素對下列細菌具有抗菌活性,但其臨床意義尚不清楚。這些細菌中至少90%菌株的體外最低抑菌濃度(MICs)低于或等于替加環(huán)素對類(lèi)似菌屬或微生物群的敏感臨界濃度。然而替加環(huán)素治療這些細菌所致臨床感染的安全性和有效性尚未被足夠的對照良好的臨床試驗所證實(shí)。

        革蘭陽(yáng)性菌

        鳥(niǎo)腸球菌

        酪黃腸球菌

        糞腸球菌(萬(wàn)古霉素耐藥菌株)

        屎腸球菌(萬(wàn)古霉素敏感和耐藥菌株)

        雞鶉腸球菌

        產(chǎn)單核細胞李斯特菌

        表皮葡萄球菌(甲氧西林敏感及耐藥菌株)

        溶血葡萄球菌

        革蘭陰性菌

        鮑曼不動(dòng)桿菌*

        嗜水氣單胞菌

        克氏檸檬酸桿菌

        產(chǎn)氣腸桿菌

        流感嗜血桿菌(氨芐西林耐藥株)

        副流感嗜血桿菌

        多殺巴斯德菌

        粘質(zhì)沙雷菌

        嗜麥芽窄食單胞菌

        厭氧菌

        吉氏擬桿菌

        卵性擬桿菌

        消化鏈球菌屬

        紫單胞菌屬

        普雷沃菌屬

        其他細菌

        膿腫分枝桿菌

        偶發(fā)分枝桿菌

        *已有不動(dòng)桿菌感染使用替加環(huán)素標準治療期間出現耐藥性的報道,這種耐藥性歸結于多重耐藥(MDR)外排泵機制。監測感染復發(fā)對患者非常重要,這樣的病例建議更頻繁檢測。如果疑似復發(fā),血液和其他標本應被采集并培養現有細菌。所有分離菌株應被鑒定并進(jìn)行對替加環(huán)素及其它合適的抗菌藥的敏感性檢測。

        藥敏試驗方法:

        在可能時(shí),臨床微生物學(xué)實(shí)驗室應該為臨床醫生提供關(guān)于醫院獲得性及社區獲得性病原菌的藥敏概況的定期報告,此報告應當是當地醫院及執業(yè)地區所用抗菌藥物體外藥敏試驗結果的總結。這些報告有助于臨床醫生選擇用于治療的抗菌藥物。

        稀釋法

        抗菌藥物最低抑菌濃度(MICs)的測定采用定量法。這些MICs 可用于估計細菌對于抗菌藥物的敏感性。MICs 應采用標準化測試方法(肉湯稀釋法和/或瓊脂稀釋法或微量稀釋法)來(lái)確定。對于使用肉湯稀釋法監測需氧菌,MICs須在新鮮配制(12小時(shí)內)的測試介質(zhì)中進(jìn)行。MICs 值應該根據表3所提供的標準進(jìn)行判讀。

        擴散法

        需要測量抑菌圈直徑的定量法也可用于重復估計細菌對抗菌藥物的敏感性。應采用標準化測試方法測定抑菌圈尺寸。此操作使用15μg替加環(huán)素浸漬紙片以檢測微生物對替加環(huán)素的敏感性。紙片擴散法折點(diǎn)見(jiàn)表3。

        厭氧技術(shù)

        由于肉湯稀釋法的質(zhì)控參數尚未確立,替加環(huán)素厭氧藥敏試驗應該采用瓊脂稀釋法進(jìn)行。

        3. 替加環(huán)素藥敏試驗結果判讀標準

      病原菌

      最低抑菌濃度

      μg/ml

      紙片擴散法

      (抑菌圈直徑,mm

      S

      I

      R

      S

      I

      R

      金黃色葡萄球菌 (包括甲氧西林耐藥菌株)

      ≤0.5a

      -

      -

      ≥19

      -

      -

      肺炎鏈球菌之外的鏈球菌屬

      ≤0.25a

      -

      -

      ≥19

      -

      -

      肺炎鏈球菌

      ≤0.06a

      -

      -

      ≥19

      -

      -

      糞腸球菌 (僅限萬(wàn)古霉素敏感菌株)

      ≤0.25a

      -

      -

      ≥19

      -

      -

      腸桿菌科b

      ≤2

      4

      ≥8

      ≥19

      15-18

      ≤14

      流感嗜血桿菌

      ≤0.25a

      -

      -

      ≥19

      -

      -

      厭氧菌c

      ≤4

      8

      ≥16

      n/a

      n/a

      n/a

      a 近期未分離到耐藥菌株,所以預先排除了敏感之外的其他任何結果定義。MIC結果提示不敏感的菌株應該提請參考實(shí)驗室進(jìn)行進(jìn)一步檢測。

      b 替加環(huán)素對摩根菌屬、變形桿菌屬普魯威登菌屬的體外抗菌活性降低。

      c 瓊脂稀釋法

      報告結果為敏感S時(shí)表示,抗菌藥物在感染部位達到通??蛇_到的濃度時(shí)很可能能夠抑制病原體生長(cháng)。報告為中度I則提示結果可疑,如果微生物對替代藥物、臨床可得藥物不夠敏感,那么應該重復檢測。此分類(lèi)意味著(zhù)在藥物生理性濃集的身體部位或在可以高劑量使用藥物的情況下,此類(lèi)藥物具有臨床適用性。此分類(lèi)也提供了一個(gè)緩沖地帶,以免因細小的未能控制的技術(shù)因素導致判讀時(shí)出現大的偏差。耐藥R表示抗菌藥物即使達到通??蛇_到的濃度,也可能無(wú)法抑制病原體生長(cháng);應選擇其他療法。

      質(zhì)量控制

      標準化藥敏試驗程序需要采用實(shí)驗室質(zhì)控措施,以監測并確保本試驗所用用品和試劑的準確性和精密性,以及試驗執行人員的操作方法正確。標準替加環(huán)素粉末應能提供以下表4所示的MIC值范圍。采用15 μg替加環(huán)素紙片的擴散技術(shù)應該達到表4所示的標準。

      4 替加環(huán)素所能接受的質(zhì)量控制范圍

      質(zhì)控菌株

      最低抑菌濃度

      μg/ml

      紙片擴散法

      (抑菌圈直徑,mm

      金黃色葡萄球菌 ATCC 25923

      不適用

      20-25

      金黃色葡萄球菌 ATCC 29213

      0.03-0.25

      不適用

      大腸埃希菌 ATCC 25922

      0.03-0.25

      20-27

      糞腸球菌 ATCC 29212

      0.03-0.12

      不適用

      肺炎鏈球菌 ATCC 49619

      0.015-0.12

      23-29

      流感嗜血桿菌ATCC 49247

      0.06-0.5

      23-31

      淋球菌 ATCC 49226

      不適用

      30-40

      脆弱擬桿菌a ATCC 25285

      0.12-1

      不適用

      多形擬桿菌a ATCC 29741

      0.5-2

      不適用

      遲緩埃格特菌a ATCC 43055

      0.06-0.5

      不適用

      艱難梭菌 ATCC 70057

      0.125-1

      不適用

      銅綠假單胞菌b ATCC 27853

      不適用

      9-13

      ATCC = 美國標準菌庫

      a 瓊脂稀釋

      b銅綠假單胞菌僅用于質(zhì)量控制。

      毒理研究

      遺傳毒性:

      在一組測試(包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞體外染色體畸變試驗、CHO細胞(HGRPT基因座)體外正向突變試驗、小鼠淋巴瘤細胞體外正向突變試驗以及體內小鼠微核試驗)中,均未發(fā)現替加環(huán)素具有致突變或致染色體斷裂作用。

      生殖毒性:

      AUC計算,替加環(huán)素的暴露劑量即便達到人每日劑量的5倍也不影響大鼠的交配或生育力,對雌性大鼠的卵巢或動(dòng)情周期也無(wú)藥物相關(guān)性影響。

      胚胎胎仔生殖毒性試驗中,AUC計算,大鼠和兔的替加環(huán)素暴露量(124 mg/kg/天劑量時(shí)分別為28 μg/mL·h6 μg/mL·h分別相當于人每日劑量的5倍和1倍時(shí),均可見(jiàn)母體毒性和胎鼠或胎兔的體重輕度減輕,大鼠中還可見(jiàn)恥骨、坐骨和枕骨骨化減少,第14肋骨退化發(fā)生率增加。

      非臨床安全性研究發(fā)現,14C 標記的替加環(huán)素能通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎仔組織。

      致癌性:

      未進(jìn)行動(dòng)物終生研究以評價(jià)替加環(huán)素的致癌性。

      重復給藥毒性:

      2周研究中,以AUC計算,分別給予大鼠和犬8倍和10倍于人每日劑量的替加環(huán)素暴露量時(shí)(給藥劑量為3012mg/kg,暴露量分別為50 μg/mL·h60μg/mL·h),可出現與骨髓抑制相關(guān)的紅細胞、網(wǎng)織紅細胞、白細胞、血小板減少。2周給藥之后,這些改變呈可逆性。

      給予大鼠替加環(huán)素之后未觀(guān)察到光敏感性證據。

      其他:

      大鼠和犬靜脈推注替加環(huán)素,以AUC計算,暴露量分別相當于人每日劑量的14倍和3倍時(shí),可導致組胺反應。

      【藥代動(dòng)力學(xué)】

      根據臨床藥理學(xué)研究匯總資料,替加環(huán)素單劑量和多劑量靜脈給藥后的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數總結見(jiàn)表5。替加環(huán)素靜脈輸注時(shí)間大約30~60分鐘。

      5. 替加環(huán)素的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數及其變異度(CV%

      單劑量

      100mg

      (N=224)

      多劑量a

      50mg12小時(shí)

      (N=103)

      Cmax (μg/ml)b

      1.45 (22%)

      0.87(27%)

      Cmax (μg/ml)c

      0.90 (30%)

      0.63(15%)

      AUC (μg·h/ml)

      5.19 (36%)

      - -

      AUC0-24h (μg·h/ml)

      - -

      4.70(36%)

      Cmin (μg/ml)

      - -

      0.13(59%)

      t1/2 (h)

      27.1 (53%)

      42.4(83%)

      CL (L/h)

      21.8 (40%)

      23.8(33%)

      CLr (ml/min)

      38.0 (82%)

      51.0(58%)

      Vss (L)

      568 (43%)

      639(48%)

      Cmax = 峰濃度;Cmin = 谷濃度;AUC = 藥時(shí)曲線(xiàn)下面積從零時(shí)至無(wú)限大; AUC0-24h =藥時(shí)曲線(xiàn)下面積從零時(shí)至24小時(shí); t1/2 = 消除半衰期; CL=清除率; CLr =腎清除率; Vss = 穩態(tài)分布容積

      a 首劑100mg,繼之50mg12小時(shí)給藥。

      b 輸注30 分鐘;

      c 輸注60 分鐘。

      1、分布

      根據臨床研究(0.1~1.0μg/ml)觀(guān)察,替加環(huán)素的體外血漿蛋白結合率范圍大約為71~89%。替加環(huán)素的穩態(tài)分布容積平均500~700L7~9L/kg),提示替加環(huán)素組織分布廣泛,其分布超過(guò)其血漿容積。

      33位健康志愿者接受替加環(huán)素首劑100mg繼之50mg12小時(shí)給藥之后,肺泡細胞中替加環(huán)素的AUC0-12h134μg·h/ml)比血清AUC0-12h高約78倍,上皮細胞襯液中替加環(huán)素的AUC0-12h2.28μg·h/ml)比血清AUC0-12h約高32%。10位健康受試者的皮膚水皰液中替加環(huán)素的AUC0-12h1.61μg·h/ml)較血清AUC0-12h約低26%。

      在單劑量研究中,在接受切除組織的擇期手術(shù)或醫療操作之前給予受試者替加環(huán)素100mg。與血清藥物濃度相比,替加環(huán)素給藥4小時(shí)后膽囊(38倍,n=6)、肺(3.7倍,n=5)、結腸(2.3倍,n=6)的藥物濃度較高,而滑液(0.58倍,n=5)和骨骼(0.35倍,n=6)的藥物濃度較低。多劑量給藥后這些組織的替加環(huán)素濃度尚未進(jìn)行研究。

      2、代謝

      替加環(huán)素的代謝并不廣泛。應用人肝微粒體、肝臟切片和肝細胞進(jìn)行替加環(huán)素體外研究,結果僅產(chǎn)生痕量代謝產(chǎn)物。在接受14C-替加環(huán)素的男性健康志愿者中,替加環(huán)素是尿液和糞便中發(fā)現的主要14C標記物質(zhì),但也可見(jiàn)葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代謝產(chǎn)物和替加環(huán)素異構體(每種成份均未超過(guò)給藥劑量的10%)。

      使用過(guò)量表達P-糖蛋白(P-gp)的細胞系進(jìn)行的一項體外研究顯示,替加環(huán)素是P-糖蛋白(P-gp)的底物。對于P-gp介導的轉運在替加環(huán)素體內過(guò)程中的潛在作用,目前尚不清楚。

      3、排泄

      14C-替加環(huán)素給藥后糞便和尿液中放射活性的總回收率結果提示,替加環(huán)素給藥劑量的59%通過(guò)膽道/糞便排泄消除,33%經(jīng)尿液排泄??倓┝康?/span>22%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄??傊?,替加環(huán)素排泄的主要途徑為替加環(huán)素原型及其代謝產(chǎn)物的膽汁分泌。葡萄苷酸化和替加環(huán)素原型的腎臟排泄為次要途徑。

      4、特殊人群

      肝功能損害

      一項研究對10位輕度肝功能損害患者(Child Pugh分級A級)、10位中度肝功能損害患者(Child Pugh分級B級)、5位重度肝功能損害患者(Child Pugh分級C級)與23位年齡和體重相匹配的健康對照受試者進(jìn)行比較,結果發(fā)現輕度肝功能損害患者中替加環(huán)素的單劑量藥代動(dòng)力學(xué)分布并未發(fā)生改變。然而,中度肝功能損害患者(Child Pugh分級B級)中替加環(huán)素的系統清除率減少25%,其半衰期延長(cháng)23%。重度肝功能損害患者(Child Pugh分級C級)中替加環(huán)素的系統清除率減少55%,其半衰期延長(cháng)43%。當患者為嚴重肝功能損害時(shí),必須進(jìn)行劑量調整。

      腎功能損害

      一項對6名重度腎功能損害患者(肌酐清除率<30ml/min)、4名在血液透析前2小時(shí)應用替加環(huán)素的終末期腎?。?/span>ESRD)患者、4名在血液透析后1小時(shí)應用替加環(huán)素的終末期腎?。?/span>ESRD)患者和6名健康對照受試者的單劑量研究進(jìn)行了比較,結果發(fā)現任何腎功能損害患者組替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性均未見(jiàn)顯著(zhù)改變,替加環(huán)素也不能經(jīng)過(guò)透析清除。所以腎功能損害或接受血液透析治療患者無(wú)需調整本品的劑量。

      兒童患者

      有兩項研究對替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性進(jìn)行了研究。第一項研究中 8-16 歲兒童(n=24)接受了單劑量替加環(huán)素(0.5、1 2 mg/kg,分別不超過(guò)最高劑量50 mg、100 mg 150 mg),靜脈給藥時(shí)間 30 分鐘。第二項研究中8-11歲兒童接受了多劑量替加環(huán)素(0.75、1 1.25 mg/kg,不超過(guò)最高劑量50 mg),每12小時(shí)靜脈給藥一次,給藥時(shí)間30分鐘。在這些研究中未給予負荷劑量。藥代動(dòng)力學(xué)參數總結在表6中。

      6. 兒童中劑量歸一化為1 mg/kg后的替加環(huán)素CmaxAUC(平均值±標準差)

      年齡(歲)

      N

      Cmax (ng/mL)

      AUC (ng?h/mL)*

      單劑量

      8 – 11

      8

      3881 ± 6637

      4034 ± 2874

      12 - 16

      16

      8508 ± 11433

      7026 ± 4088

      多劑量

      8 – 11

      42

      1911 ± 3032

      2404 ± 1000

      * 單劑量 AUC0-∞,多劑量 AUC0-12h

      成人在接受推薦的100 mg負荷劑量以及隨后每12小時(shí)50 mg劑量之后,其目標 AUC0-12h 約為 2500 ng?h/mL。

      兩項研究的群體PK分析表明,在8歲及以上兒童中體重是替加環(huán)素清除率的協(xié)變量。8<12歲兒童在每12小時(shí)1.2 mg/kg替加環(huán)素(最大劑量為每12小時(shí)50 mg)的給藥方案下,以及12<18青少年在每12小時(shí)50 mg的給藥方案下得到的暴露量均與成人在獲批準的給藥方案下得到的暴露量相當。

      在這些研究中,有多名兒童的Cmax值大于成人患者。因此,在兒童和青少年中應注意替加環(huán)素的輸注速率。

      老年患者

      健康老年受試者(年齡65~75,n=15;年齡>75歲,n=13)和年輕受試者(n=18)單劑量給予本品100mg之后的藥代動(dòng)力學(xué)特性并無(wú)顯著(zhù)差異,因此無(wú)需根據年齡調整劑量。

      性別

      在參加臨床藥理學(xué)研究的38位女性和298位男性受試者的匯總分析中,女性受試者中替加環(huán)素的平均(±SD)清除率(20.7±6.5L/h)與男性受試者無(wú)顯著(zhù)差異(22.8±8.7L/h)。因此無(wú)需根據性別調整替加環(huán)素的劑量。

      種族

      在參加臨床藥理學(xué)研究的73位亞裔受試者、53位黑人受試者、15位西班牙裔受試者、190位白人受試者和3位分類(lèi)為其他的受試者的匯總分析中,亞裔受試者(28.8±8.8L/h) 、黑人受試者(23.0±7.8L/h)、西班牙裔受試者(24.3±6.5L/h)、白人受試者(22.1±8.9L/h)和其他受試者(25.0±4.8L/h)之間替加環(huán)素的平均(±SD)清除率無(wú)顯著(zhù)差異。因此無(wú)需根據種族調整替加環(huán)素的劑量。

      【貯藏】避光,不超過(guò)25℃密閉保存。

      【包裝】中硼硅玻璃管制注射劑瓶裝,(11/盒。(210/盒。

      【有效期】24個(gè)月

      【執行標準】YBH10942021

      【批準文號】國藥準字H20183146

      【藥品上市許可持有人】

      稱(chēng):福安藥業(yè)集團湖北人民制藥有限公司

      注冊地址:湖北省武漢市東西湖區柏泉祁家山特1

      【生產(chǎn)企業(yè)】

      企業(yè)名稱(chēng):福安藥業(yè)集團湖北人民制藥有限公司

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